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  • 尖锐湿疣的临床与实验研究

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                 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院
                                     王家璧 刘跃华 晋红中 王宝玺 洪少林
        尖锐湿疣(condyloma acuminata,CA)又称生殖器疣或性病疣,由人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染生殖器皮肤粘膜所致,国内统计资料显示,本病目前在各性传播性疾病(STD)中发病率位于第二位。我科对本病进行了一系列的实验室和临床研究,现报告如下。

        流行病学研究 我科STD专科门诊1989~1991年统计资料显示,三年中尖锐湿疣在所统计的各种性传播性疾病病例数中位居第一位。此外,1994年共发现STD患者341例,其中尖锐湿疣125例(占36.6%),居于第一位;1995年尖锐湿疣病例数110例,占STD(309例)的35.6%,占第一位;1996年在539例STD中共有尖锐湿疣病例120例,占22.3%,位居第二。本研究发现尖锐湿疣在STD中所占的比重甚至高于全国性病检测点所报告的全国发病结果,后者报告尖锐湿疣发病率在STD中位于第二位。

        病原学研究 HPV属于DNA病毒,基因组DNA为双链环状结构,病毒颗粒直径约43~55nm,相对分子量为5×106,外面有72个壳微粒,为无包膜裸露的病毒体。HPV感染人体皮肤或粘膜形成局部疣状增生,如位于生殖器部位称为尖锐湿疣,但是HPV不引起系统感染。已经被发现的HPV有100多种亚型,其中15种可以引起尖锐湿疣(HPV6、11、16、18、30、31、42、51型等),其中最为常见的有HPV6、11、16和18型。

        作者使用PCR和斑点杂交方法检测了17例尖锐湿疣组织标本中的HPV DNA,皮损经组织病理学检查确诊CA。结果在17例CA标本中16例PCR扩增反应呈阳性,阳性率94%,其中16例均为HPV6/11阳性,另外1例同时具有HPV16阳性。使用斑点杂交检测17例CA,13例HPV阳性,阳性率76%,其中3例为HPV6型,3例HPV11型,6例同时HPV6和HPV11阳性,1例为HPV6、11、16均阳性。斑点杂交阴性的4例标本经PCR扩增3例阳性,1例阴性。PCR和斑点杂交方法检测CA组织中的HPV DNA,阳性率分别为94%和76%,表明PCR方法较斑点杂交更敏感。

        作者研究了北京地区HPV6L1序列多态性分析,结果表明HPV6L1基因序列发生碱基替换的区域主要有4个区,SR1(5911-6104),SR2(6217-6273),SR3(6540-6661)和SR4(7062-7250)。少数的碱基替换导致错叉突变,蛋白质一级结构中有0~3个氨基酸发生变异,但抗原性强弱与原型HPV6基本一致。

        鉴别诊断 作者对65例尖锐湿疣与27例假性湿疣的组织病理和超微结构观察,尖锐湿疣的组织病理学特征为表皮角化过度伴角化不全,棘层肥厚,表皮突延长,表皮内散在或群集空泡细胞,真皮乳头毛细血管增生、扩张,其周围有淋巴细胞和组织细胞浸润;假性湿疣的外形呈乳头样突起,其粘膜上皮与正常粘膜相似,呈分布均匀、大小一致的空泡样结构,无异形性,粘膜上皮包绕的疏松结缔组织中毛细血管扩张。在超微结构上,尖锐湿疣的特征为表皮各层细胞核增大、肿胀,部分细胞中可见1~3个核内小体以及染色质间颗粒和染色质周围颗粒;假性湿疣未见上述变化。

         作者在一项进行有关尖锐湿疣和女性假性湿疣鉴别诊断的研究中,观察了1990~1991年间在本院皮肤科和妇科门诊的患者,包括尖锐湿疣55例,其中男性10例,女性45例;女阴假性湿疣23例。试验中HPV6、11两型设计了一对共用引物,另外两对引物分别扩增HPV16和HPV18。55例尖锐湿疣标本中51例(92.7%)HPV6/11 DNA阳性,其中3例(5.5%)合并HPV16 DNA阳性,23例假性湿疣标本中4例(17.4%)HPV6/11 DNA阳性,与尖锐湿疣比较差异有显著性(P<0001=,经2年随访,女阴假性湿疣组4例HPV DNA阳性患者的皮损无明显改变。这与尖锐湿疣皮损进行性发展的临床特性有明显不同,因此认为这4例患者标本出现阳性可能系实验中污染所致假阳性。

         作者又用多对引物PCR方法鉴别尖锐湿疣和假性湿疣,选择了1993~1995年间皮肤科门诊患者,尖锐湿疣95例,假性湿疣33例,两组病例均经临床及病理确诊。95例尖锐湿疣标本中86例HPV6/11阳性,其中5例合并HPV16阳性,1例合并HPV18阳性,阳性率90.5%。33例假性湿疣标本HPV6/11、16、18均阴性,因而HPV阳性率0%,两组间有非常显著的差别(P<0.001=。在95例尖锐湿疣中HPV6/11感染率为90.5%,说明北京地区引起尖锐湿疣的主要是HPV6型和11型。本研究采用3对引物PCR方法检测标本中HPV DNA,循环扩增后检测4型HPV,较单对引物PCR方法更省时、方便,是鉴别尖锐湿疣和假性湿疣较理想的方法。

         扁平型尖锐湿疣需要与鲍温样丘疹病鉴别,因而作者对鲍温样丘疹病患者进行HPV DNA检测,16例鲍温样丘疹病中9例(56.3%)HPV16 DNA阳性。HPV16阳性的患者组织病理间变程度均重于HPV阴性患者,表现为表皮角质形成细胞排列紊乱明显,较多异形性细胞、角化不良及较多核分裂像。因而从HPV的检测来看鲍温样丘疹病发生于外阴、肛周部位,HPV阳性的均为16型;而发生于外阴肛周的尖锐湿疣HPV主要是6、11型,两者HPV的型别不相同。

         作者设计HPV6/11、HPV16、HPV18三对引物,用PCR方法检测46例宫颈鳞状细胞癌(SCC)、19例宫颈CA、34例外阴CA石蜡标本中HPV感染情况,结果宫颈SCC HPV16感染率82.6%,宫颈CA HPV6/11感染率89.5%,外阴CA HPV6/11感染率94.1%,因而宫颈SCC以高危型HPV16为主,而外阴及宫颈CA均以低危型HPV6/11为主。用免疫组化方法检测46例宫颈SCC、19例宫颈CA、34例外阴CA HPV16 E6、E7表达。HPV E6抗体在三者中的表达分别为26/46例(56.5%)、0/19例(0%)、0/34例(0%);而HPV E7抗体在宫颈SCC、宫颈CA、外阴CA中的表达分别为36/46例(78.3%)、13/19例(68.4%)、29/34例(85.3%)。因而HPV E7在3处2种疾病中均有表达,提示HPV E7抗体特异性不强;而HPV16 E6抗体只有在宫颈SCC表达,而宫颈及外阴CA中均无表达,提示HPV16 E6抗体的特异性强,可能可作为宫颈SCC的一种标志抗原,对诊断宫颈SCC有帮助。

         治疗 鬼臼毒素治疗尖锐湿疣的基础与临床研究:对正常角质形成细胞生长的抑制作用研究表明,鬼臼毒素在浓度为0.05μg/ml即可使角朊细胞的增殖减少至一半,随着药物浓度的增加作用增强。 作者用5%鬼臼毒素酊(尤脱欣)治疗300例CA,痊愈270例,第1疗程治愈124例(41.3%),第2疗程治愈97例(32.3%),第3疗程治愈49例(16.4%),治愈率90%,有效率98%,仅有轻度疼痛,红斑,糜烂,局部刺激反应。结果表明尤脱欣治疗CA疗效较好,与国外生产的鬼臼毒素疗效相当。

         作者用进口0.15%足叶草脂素霜治疗32例CA,第1疗程治愈14例(43.75%),第2疗程治愈3例(9.38%),第3疗程治愈9例(28.13%),3个疗程总治愈26例(81.26%),与王洪琛等应用0.5%足叶草脂毒素酒精溶液的疗效(治愈率为81.54%)比较,两组间统计学上无显著差别(P>0.05)。

    综上所述,作者的研究结果和国内一项有关国产0.5%鬼臼毒素(尤脱欣)治疗CA的二期临床实验所得结果基本一致。国产0.5%鬼臼毒素(尤脱欣)治疗CA起效快,疗效好,治愈率高,安全性好,是治疗CA较快较好的药物。

         干扰素以及其它方法治疗尖锐湿疣的临床研究:用纯化人白细胞α-干扰素治疗CA40例,进行疗效观察,采用双盲对照观察纯化人白细胞α-干扰素(IFN-α)皮损内注射治疗尖锐湿疣的疗效,21例注射干扰素,19例注射安慰剂,每周3次,连续3周。结果干扰素组痊愈5例,显效6例,有效4例,无效6例,安慰剂组仅5例有效,无效14例,治疗组有效率52.4%,而对照组有效率0%(P<0.001=,两组未见有显著副作用。

         作者用因特芬(基因工程α-2b干扰素)治疗CA三期临床实验,共治疗118例患者,采取皮损注射组治愈54例(45.8%),显效33例,有效20例,无效11例,有效率73.8%。痊愈患者随访1月发现复发患者4例,复发率7.4%。

         此外尚可以采取液氮冷冻、CO2激光及一些药物治疗尖锐湿疣。

         总之,作为WHO推荐治疗CA的一线药物,鬼臼毒素疗效显著,按照说明局部应用本药不产生全身毒副作用,局部副作用较轻,我们研制的鬼臼毒素制剂达到国外同类产品水平。干扰素治疗CA对防止复发有一定作用,局部CA皮损处注射效果要比肌肉注射为好。

         疫苗研究 根据现有的资料显示HPV病毒蛋白有免疫原性,HPV L1可在体外表达,并自行组装成病毒样颗粒(Virus-like particles,VLPs)。形态上VLPs与真正的病毒不能区分,并且保留了诱导中和抗体所需的构象表位,因此,VLPs是较理想的预防性疫苗的靶抗原。目前作者正在进行预防性和治疗性疫苗的研究。已完成的小鼠试验结果显示VLPs具有很强的免疫原性,VLPs通过肌肉免疫可以产生系统免疫力;通过鼻腔、直肠及阴道粘膜免疫产生短期局部免疫力。免疫后产生的抗血清具有阻止HPV6b VLPs和HPV11 VLPs与细胞结合的能力。此研究结果显示HPV VLPs可作为开发预防及治疗HPV感染的疫苗。治疗性疫苗可作为对常规治疗的一种辅助治疗。预防性疫苗对暴露于HPV的高危人群非常有益;治疗性疫苗将直接清除现有感染,包括在良性和恶性疾病中的感染。预防和治疗HPV疫苗在治疗HPV相关疾病中将发挥巨大作用。
     
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